Meditsiini tulevik on isikupärastatud meetodid üksikute rakusüsteemide selektiivseks mõjutamiseks, mis vastutavad konkreetse haiguse arengu ja kulgemise eest. Peamine terapeutiliste sihtmärkide klass on sel juhul rakumembraani valgud kui struktuurid, mis vastutavad signaali otsese edastamise eest rakku. Juba praegu mõjutavad peaaegu pooled ravimid rakumembraane ja neid tuleb tulevikus ainult juurde. See artikkel on pühendatud membraanivalkude bioloogilise rolliga tutvumisele.
Rakumembraani struktuur ja funktsioon
Koolikursusest mäletavad paljud keha struktuuriüksuse - raku - ehitust. Erilist kohta elusraku struktuuris mängib plasmalemma (membraan), mis eraldab rakusisese ruumi ümbritsevast keskkonnast. Seega on selle põhiülesanne luua barjäär raku sisu ja rakuvälise ruumi vahel. Kuid see pole plasmalemma ainus funktsioon. Muude membraanifunktsioonide hulgas, mis on seotudkõigepe alt membraanivalkudega, eritage:
- Kaitsev (seondab antigeene ja takistab nende tungimist rakku).
- Transport (raku ja keskkonna vahelise ainete vahetuse tagamine).
- Signaal (sisseehitatud retseptorvalgukompleksid tagavad rakkude ärrituvuse ja selle reaktsiooni erinevatele välismõjudele).
- Energia – erinevate energiavormide muundamine: mehaaniline (lipud ja ripsmed), elektriline (närviimpulss) ja keemiline (adenosiintrifosforhappe molekulide süntees).
- Kontakt (suhtlus rakkude vahel, kasutades desmosoome ja plasmodesmaate, samuti plasmolemma volte ja väljakasvu).
Membraanide struktuur
Rakumembraan on kahekordne lipiidide kiht. Kahekihiline kiht moodustub kahe erinevate omadustega osa – hüdrofiilse ja hüdrofoobse sektsiooni – olemasolu tõttu lipiidimolekulis. Membraanide välimise kihi moodustavad hüdrofiilsete omadustega polaarsed "pead" ja lipiidide hüdrofoobsed "sabad" on pööratud kaksikkihi sees. Lisaks lipiididele sisaldab membraanide struktuur valke. 1972. aastal leidsid Ameerika mikrobioloogid S. D. Singer (S. Jonathan Singer) ja G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) pakkus välja membraani struktuuri vedeliku-mosaiikmudeli, mille järgi membraanivalgud "hõljuvad" lipiidide kaksikkihis. Seda mudelit täiendas Saksa bioloog Kai Simons (1997) seoses teatud tihedamate piirkondade moodustumisega seotud valkudega (lipiidiparved), mis triivivad vab alt membraani kaksikkihis.
Membraanvalkude ruumiline struktuur
Erinevates rakkudes on lipiidide ja valkude suhe erinev (25-75% valkudest kuivmassist) ning need paiknevad ebaühtlaselt. Asukoha järgi võivad valgud olla:
- Integraal (transmembraanne) – membraani sisse ehitatud. Samal ajal tungivad nad läbi membraani, mõnikord korduv alt. Nende ekstratsellulaarsed piirkonnad kannavad sageli oligosahhariidahelaid, moodustades glükoproteiinide klastreid.
- Perifeerne – paikneb peamiselt membraanide siseküljel. Suhtlemist membraani lipiididega tagavad pöörduvad vesiniksidemed.
- Ankurdatud – asub peamiselt raku välisküljel ja neid pinnal hoidev "ankur" on kahekihilisse kihti sukeldatud lipiidimolekul.
Funktsionaalsus ja vastutus
Membraanvalkude bioloogiline roll on mitmekesine ja sõltub nende struktuurist ja asukohast. Nende hulka kuuluvad retseptorvalgud, kanalivalgud (ioonsed ja poriinid), transporterid, mootorid ja struktuursed valguklastrid. Igat tüüpi membraanivalgu retseptorid muudavad vastuseks mis tahes mõjule oma ruumilist struktuuri ja moodustavad raku vastuse. Näiteks reguleerib insuliiniretseptor glükoosi sisenemist rakku ja rodopsiin nägemisorgani tundlikes rakkudes käivitab reaktsioonide kaskaadi, mis viib närviimpulsi ilmnemiseni. Membraanivalgukanalite ülesanne on transportida ioone ja säilitada nende kontsentratsioonide (gradiendi) erinevust sise- ja väliskeskkonna vahel. Näiteks,naatrium-kaaliumpumbad tagavad vastavate ioonide vahetuse ja ainete aktiivse transpordi. Poriinid - valkude kaudu - osalevad veemolekulide ülekandes, transporterid - teatud ainete ülekandes kontsentratsioonigradiendi vastu. Bakterites ja algloomades tagavad lippude liikumise molekulaarsed valgumootorid. Struktuursed membraanivalgud toetavad membraani ennast ja tagavad koostoime teiste plasmamembraani valkudega.
Membraanvalgud, valgumembraan
Membraan on dünaamiline ja väga aktiivne keskkond, mitte inertne maatriks valkude jaoks, mis selles paiknevad ja töötavad. See mõjutab oluliselt membraanivalkude tööd ja lipiidiparved, liikudes, moodustavad valgumolekulide uusi assotsiatiivseid sidemeid. Paljud valgud lihts alt ei tööta ilma partneriteta ja nende molekulidevahelise interaktsiooni tagab membraanide lipiidkihi olemus, mille struktuurne korraldus sõltub omakorda struktuursetest valkudest. Selle delikaatse koostoime ja vastastikuse sõltuvuse mehhanismi häired põhjustavad membraanivalkude talitlushäireid ja mitmeid haigusi, nagu diabeet ja pahaloomulised kasvajad.
Struktuuriline korraldus
Kaasaegsed ideed membraanivalkude struktuuri ja struktuuri kohta põhinevad asjaolul, et membraani perifeerses osas koosneb enamik neist harva ühest, sagedamini mitmest seotud oligomeriseerivast alfa-heeliksist. Veelgi enam, just see struktuur on funktsiooni täitmise võti. See on aga valkude klassifitseerimine tüübi järgistruktuurid võivad tuua palju rohkem üllatusi. Enam kui sajast kirjeldatud valgust on oligomerisatsiooni tüübi järgi enim uuritud membraanivalk glükoforiin A (erütrotsüütide valk). Transmembraansete valkude puhul tundub olukord keerulisem – kirjeldatud on vaid ühte valku (bakterite fotosünteesi reaktsioonikeskus – bakteriorodopsiin). Arvestades membraanivalkude suurt molekulmassi (10–240 tuhat d altonit), on molekulaarbioloogidel lai uurimisvaldkond.
Kärgsignaalisüsteemid
Kõigi plasmamembraani valkude hulgas on eriline koht retseptorvalkudel. Just nemad reguleerivad, millised signaalid rakku sisenevad ja millised mitte. Kõigis hulkraksetes ja osades bakterites edastatakse teavet spetsiaalsete molekulide (signaali) kaudu. Nende signaalainete hulka kuuluvad hormoonid (rakkude poolt spetsiaalselt sekreteeritud valgud), mittevalgulised moodustised ja üksikud ioonid. Viimased võivad vabaneda, kui naaberrakud on kahjustatud ja vallandada reaktsioonide kaskaadi valusündroomi kujul, mis on keha peamine kaitsemehhanism.
Farmakoloogia eesmärgid
Membraanvalgud on farmakoloogia peamised sihtmärgid, kuna need on punktid, mida läbib enamik signaale. Ravimi "sihtimine", selle kõrge selektiivsuse tagamine - see on farmakoloogilise toimeaine loomise peamine ülesanne. Selektiivne toime ainult teatud retseptori tüübile või isegi alatüübile on mõju ainult ühte tüüpi keharakkudele. Selline valikulinekokkupuude võib näiteks eristada kasvajarakke normaalsetest.
Tuleviku uimastid
Membraanvalkude omadusi ja omadusi kasutatakse juba uue põlvkonna ravimite loomisel. Need tehnoloogiad põhinevad modulaarsete farmakoloogiliste struktuuride loomisel mitmest üksteisega "ristseotud" molekulist või nanoosakestest. "Sihtimis" osa tunneb ära teatud retseptorvalgud rakumembraanil (näiteks need, mis on seotud onkoloogiliste haiguste tekkega). Sellele osale lisatakse membraani hävitav aine või blokeerija valgu tootmise protsessides rakus. Apoptoosi (enda surma programm) või mõne muu rakusiseste transformatsioonide kaskaadi mehhanismi arendamine viib farmakoloogilise ainega kokkupuute soovitud tulemuseni. Selle tulemusena on meil ravim, millel on minimaalsed kõrv altoimed. Esimesed sellised vähivastased ravimid on juba kliinilistes uuringutes ja muutuvad peagi väga tõhusateks ravimeetoditeks.
Struktuurigenoomika
Moodne valgusmolekulide teadus liigub üha enam infotehnoloogia poole. Ulatuslik uurimistee – uurida ja kirjeldada kõike, mida on võimalik arvutiandmebaasides talletada ning seejärel otsida võimalusi nende teadmiste rakendamiseks – see on tänapäeva molekulaarbioloogide eesmärk. Vaid viisteist aastat tagasi algas ülemaailmne inimgenoomi projekt ja meil on juba inimese geenide järjestatud kaart. Teine projekt, mille eesmärk on määratledakõigi "võtmevalkude" ruumiline struktuur – struktuurne genoomika – pole veel kaugeltki täielik. Ruumiline struktuur on seni kindlaks tehtud vaid 60 000 inimese enam kui viie miljoni valgu puhul. Ja kuigi teadlased on lõhegeeniga kasvatanud ainult helendavaid põrsaid ja külmakindlaid tomateid, jäävad struktuursed genoomika tehnoloogiad teaduslike teadmiste etapiks, mille praktiline rakendamine ei lase kaua oodata.
