Fenotiasiini derivaadid on kaasaegses farmakoloogias üks olulisemaid ravimirühmi, mida kasutatakse psüühikahäirete ja muude patoloogiate ravis. Neuroleptiline ja antipsühhootiline toime avastati juhuslikult allergiavastaste ravimite väljatöötamise käigus. Lisaks põhiomadustele iseloomustavad neid laialdane toime inimorganismile, mis sõltub suuresti ühendite keemilisest struktuurist.
Üldkirjeldus
Fenotiasiini derivaadid on kaasaegsete antipsühhootikumide peamised esindajad. Fenotiasiini, millest sünteesitakse selle farmakoloogilise rühma aineid, kasutati varem meditsiinis anthelmintikumi ja antiseptilise ravimina, kuid praeguseks on see kaotanud oma tähtsuse. Nüüd kasutatakse seda põllumajanduses insektitsiidse ja anthelmintikumina. Sellel ainel ei ole psühhootilisi ega neurotroopseid omadusi.
1945. aastal leidsid Prantsuse teadlased, et kui N-dialküülaminoalküülradikaalid lisatakse selle valemissevõite saada antipsühhootilise toimega ühendeid.
Üldiselt võib neuroleptiliste derivaatide keemilise struktuuri esitada järgmiselt:
Farmakoloogiline toime
Fenotiasiini derivaatide hulgast on saadud ravimeid, millel on järgmine toime:
- antihistamiin;
- spasmoodiline;
- antipsühhootikum;
- rahustav;
- antidepressiivne;
- hüpotermiline (kehatemperatuuri langus);
- antiarütmiline;
- vasodilateeriv;
- oksendamisvastane;
- teiste ravimite aktiivsuse suurendamine: valuvaigistid, krambivastased ained ja unerohud.
Rahustava toime kerge olemuse tõttu nimetatakse selliseid ravimeid rahustiteks (ladina keelest tran-quillns – vaikne, rahulik). Selle rühma vahendite arendamisega on arstidel võimalus sekkuda inimese vaimsetesse protsessidesse. Nende peamine toimemehhanism on blokeerida adrenaliini mõju aju retikulaarsele moodustumisele. Selles protsessis osaleb hüpofüüsi-neerupealise koore süsteem.
Esimene laialdaselt kasutatud ravim oli aminasiin. 10 aastat pärast selle kättesaamist kasutas seda juba umbes 50 miljonit inimest. Kokku on sünteesitud umbes 5000 fenotiasiini derivaati. Neist umbes nelikümmend kasutatakse aktiivselt ravipraktikas.
Neuroleptikumide – fenotiasiini derivaatide kasutusvaldkond
Antipsühhootilisi ravimeid kasutatakse järgmiste haiguste puhul:
- Vaimsed häired: skisofreenia; neurasteenia; deliirium, hallutsinatsioonid; neuroosid; unetus; ärevus ja hirm; emotsionaalne pinge; suurenenud erutuvus; delirium tremens ja teised.
- Vestibulaarsed häired.
- Kirurgia: kombineeritud üldnarkoosina.
Mõnel ravimil on tugevam antipsühhootiline omadus, samas kui teised on aktiivsed antipsühhootikumid. Alifaatsete ja piperasiinisarjade fenotiasiini derivaadid ühendavad antipsühhootilise toime (deliiriumi kõrvaldamine, automatismid) ja rahustava toime.
Füüsikalised ja keemilised omadused
Nende ühendite peamised omadused on:
- Välimus – valged kristalsed pulbrid (mõni kreemikas), lõhnatu.
- Hügroskoopsus (imab niiskust õhust).
- Hea lahustuvus vees, alkoholides, kloroformis. Ühendid on eetris ja benseenis lahustumatud.
- Kiire oksüdatsioon. Sel juhul saab radikaali eralduda, moodustuvad sulfoksiidid, lämmastikhape ja muud ained. Protsessi kiirendab valguse toime. Keemias kasutatakse nende ühendite oksüdeerimiseks väävelhapet, kaaliumbromaati või jodaati, broomvett, vesinikperoksiidi, kloramiini ja muid reagente.
- Derivaatide oksüdatsiooniproduktid lahustuvad hästiorgaanilised lahustid. Need on värvitud erksates värvides (punane-roosa, kollane-roosa, lilla). Seda omadust kasutatakse fenotiasiini ravimite ja nende metaboliitide tuvastamiseks ja kvantifitseerimiseks erinevates kehavedelikes.
- Põhiomaduste ilming. Hapetega reageerimisel moodustavad need soolad, millel on samad lahustuvusomadused.
- Valguses võivad need ained ja nende lahused omandada roosaka värvuse.
Fenotiasiini derivaate looduses ei esine. Need saadakse sünteetiliselt leeliselistest vesilahustest orgaaniliste lahustitega ekstraheerimisel. Ravimeid hoitakse kuivas, pimedas kohas, tihed alt suletuna (kaitseks oksüdatsiooni eest).
Farmakokineetika
Neuroleptikumid, fenotiasiini derivaadid, imenduvad verre peamiselt soolestikus. Kuna need on oma olemuselt hüdrofoobsed, hõlbustab see nende koostoimet valkudega. Need paiknevad peamiselt ajus, maksas ja neerudes.
Fenotiasiini derivaadid erituvad uriiniga ja osaliselt väljaheitega. Uriinis tuvastatakse need peamiselt metaboliitide kujul, mida võib ravimi võtmisel olla mitukümmend tüüpi. Nende ainete bioloogiline muundumine inimkehas toimub vastav alt järgmistele põhireaktsioonidele:
- oksüdatsioon, sulfoksiidide, sulfoonide moodustumine;
- demetüleerimine;
- aromaatne hüdroksüülimine.
Toksikoloogia
Nagu ka teiste psühhotroopsete ravimite puhul, ilmnevad kõrval- ja toksilised toimed ka fenotiasiini derivaatidel. Toksikoloogilises keemias kirjeldatakse suurt hulka mürgistusi, mis sageli tekivad koos teiste ravimitega (antibiootikumid, insuliin, barbituraadid ja teised). Nende ravimite võtmine suurtes annustes võib lõppeda surmaga.
Need ained võivad inimkehas koguneda. Terapeutilised annused erituvad aeglaselt (näiteks "Aminasiin" annuses 50 mg / päevas eritub 3 nädala jooksul). Fenotiasiini derivaatidega ravimitega mürgistuse olemus sõltub vanusest, soost, annusest ja sellel ei ole spetsiifilisi sümptomeid. Pärast surma suudavad need ühendid ja nende metaboliidid inimkehas püsida 3 kuud. Mürgituse saanud patsientide diagnoosimisel kasutatakse uriini ja vere uuringut.
Tuletisinstrumentide kvantitatiivne määramine toimub mitme meetodi abil:
- happe-aluse tiitrimine;
- tserimeetria (redoks-tiitrimine tseeriumiga);
- spektrofotomeetriline meetod (kasutatakse tehases toodetud ravimite analüüsimiseks);
- Kjeldahli meetod;
- jodomeetria;
- fotokolorimeetriline meetod;
- gravimeetria;
- kaudne kompleksomeetriline tiitrimine.
Klassifikatsioon
Väljendatud farmakoloogilise toime olemuse järgi eristatakse nende ravimite kahte peamist rühma:
- 10-alküülderivaadid (neuroleptikumid, rahustid ja allergiavastasedmõju);
- 10-atsüülderivaadid (kasutatakse südame-veresoonkonna haiguste ravis).
Fenotiasiini alküülderivaatide hulka kuuluvad "promasiin", "prometasiin", "kloropromasiin", "levomepromasiin", "trifluoperasiin". Neil on lipofiilne rühm tertsiaarse lämmastikuga positsioonis 10 (vt ül altoodud struktuuriskeemi). Atsüülderivaatide hulka kuuluvad "moratsisiin", "etatsisiin", mis sisaldavad aktiivsete molekulide struktuuris karboksüülrühma.
On ka teine klassifikatsioon – lämmastikuaatomite juures olevate radikaalide olemuse järgi. Fenotiasiini derivaatide toime võrdlevad omadused ja nende jaotus sellel alusel on toodud allolevas tabelis.
| Tuletisinstrumentide rühm | Peamine farmakoloogiline toime | Tüüpiline esindaja | Kõrv altoimete sagedus |
| Alifaatne | Kerge antipsühhootikum ja rahusti | Kloorpromasiin | Mõõdukas |
| Piperasiinid | Tugev antipsühhootikum, antiemeetikum, mõõdukas antidepressant, aktiveerimine | Trifluoperasiin | Kõrge |
| Piperidiin | Kerge antipsühhootikum, rahusti, ärevusevastane, korrigeeriv käitumine | Tioridasiin | Madal |
Uue põlvkonna ravimite hulgas on järgmised:
- antidepressandid ("Ftorotsüsiin");
- tähendab koronaarsete veresoonte laiendamist ("nonachlazine");
- arütmiavastased ravimid ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemeetiline ("tietüülperasiin").
Alifaatsed tuletised
Alifaatsed fenotiasiini derivaadid hõlmavad selliseid ravimeid nagu:
- Kloorpromasiinvesinikkloriid (kaubanimed on Largacyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromasiin ("Metotrimeprasiin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiasiin").
- Propasiin ("Promazin").
Üks selle rühma kõige laialdasem alt kasutatavaid ravimeid on kloorpromasiin. Sellel on järgmine mõju:
- antipsühhootikum (vähendab skisofreeniahaigetel meelepetteid, hallutsinatsioone, vähendab agressiivsust);
- rahustav (afekti kõrvaldamine, kehalise aktiivsuse vähendamine, ägeda psühhoosi eemaldamine);
- unerohud (suurtes annustes);
- anksiolüütiline (vähendab hirmu, ärevust, pinget);
- oksendamisvastane (mõnikord kasutatakse tugeva oksendamise kontrolli all hoidmiseks);
- allergiavastane (blokeerib histamiini retseptoreid);
- lihasrelaksant (lõdvestavlihased);
- hüpotermiline (kehatemperatuuri langus hüpotalamuse termoregulatsioonikeskuse allasurumise tõttu);
- suurenenud anesteesia, unerohud ja muud kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid.
Piperasiini derivaadid
Piperasiini fenotiasiini derivaadid hõlmavad:
- Meterasiin.
- Prokloorperasiin.
- Flufenasiinvesinikkloriid ("Flufenasiin", "Flufenasiin", "Moditen").
- Etalerasiin.
- Tioproperasiin.
- Flufenasiin-dekanoaat ("Moditen-depoo").
- Majeptil.
- Trifluoperasiinvesinikkloriid ("Triftasiin", "Stelasiin").
- Perfenasiin.
- Metofenasaat ("Frenolon").
Need ravimid on antipsühhootikumidena aktiivsemad, kuid põhjustavad ka rohkem väljendunud kõrv altoimeid (ekstrapüramidaalsed häired). Frenolonil on selliseid tüsistusi kõige vähem.
Trifluoperasiin on tüüpiline antipsühhootikum fenotiasiini derivaatide rühmast. Sellel on psühhoosi ravis aktiivsem toime kui kloorpromasiinil. Rahustav ja adrenoblokeeriv toime väheneb. Perfenasiini ja trifluoperasiini kasutatakse sageli tõhusate antiemeetikumidena kiirgusega kokkupuutest põhjustatud haiguste korral. Moditen-depot iseloomustab pikem toime kui teistel selle rühma ravimitel (terapeutiline toime kestab 1-2 nädalat).
Pipediini derivaadid
Piperidiinirühmfenotiasiini derivaadid hõlmavad järgmisi ravimeid:
- Tioridasiin (Sonapax).
- Peritsyasiin ("Neuleptil").
- Pipotiasiin ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodasiin.
Need ravimid on vähem aktiivsed ja neil on vähem kõrv altoimeid. Neil on hea rahustav toime ilma unisuseta. Suurema ohutuse tõttu määratakse neid sageli vanemas eas patsientidele. Kuid suurtes annustes võetuna võivad need põhjustada kardiotoksilist toimet ja võrkkesta hävimist. Pipotiasiinil on pikaajaline toime kuu aega, seetõttu kasutatakse seda raskete psüühikahäirete raviks ambulatoorselt.
Vastunäidustused ja üleannustamine
Tabelis on toodud vastunäidustused kõigi kolme ülalnimetatud rühma tüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise kohta:
| Ravimi nimi | Piirangud | Üledoos |
| "Kloorpromasiin" |
1. Rasedus ja imetamine. 2. Individuaalne talumatus komponentide suhtes. 3. Kooma, kesknärvisüsteemi depressioon. 4. Raske maksa- või neerupuudulikkus. 5. Kolelitiaas ja urolitiaas. 6. Äge tserebrovaskulaarne õnnetus ja ajukahjustus ägedal perioodil. 7. Kilpnäärmehormoonide tootmise vähenemine. 8. Südamepuudulikkus dekompensatsiooni staadiumis, rasked südamepatoloogiadveresoonkond. 9. Trombemboolia, verehaigused. 10. Seedetrakti haavandilised kahjustused (ägedal perioodil). 11. Suletud nurga glaukoom. 12. Laste vanus kuni 1 aasta. |
Neuroleptiline sündroom (kõrge lihastoonus, vaimsed häired, palavik), hüpotensioon, toksiline maksakahjustus, hüpotermia |
| "Trifluoperasiin" |
1. Lk. Eelmise abinõu punktid 1–4, 8, 9. 2. Alla 3-aastased lapsed. |
Hüpotensioon, arütmia, tahhükardia, nägemistaju ja reflekside häired, šokk, krambid, desorientatsioon, hingamisdepressioon, rahutus, hüpotermia, pupillide laienemine. |
| "Tioridasiin" |
1. Lk. 1-4, 6, 8, 12 (vt "Kloorpromasiin"). 2. Porfüriini haigus. 3. Depressioon. 4. Ettevaatlikult määrake patoloogiatega patsiendid vastav alt lõigetele. 4, 7, 10, 11 (vt "Kloorpromasiin"), samuti alkoholi kuritarvitamine, rinnavähk, eesnäärme hüperplaasia, epilepsia, hingamisfunktsiooni häired, Reye sündroom ja vanemas eas. |
Uimasus, urineerimishäired, kooma, segasus, suukuivus, hüpotensioon, krambid, hingamisdepressioon. |
Kõrvalmõjud
Enamik fenotiasiinipõhiseid neuroleptikume on kõrv altoimete poolest "tüüpilised", st põhjustavad ekstrapüramidaalseid häireid (nähudparkinsonism):
- suurenenud lihastoonus;
- treemor;
- motoorika aeglustumine (aktiivsete liigutuste aeglustumine);
- mask nägu, harva pilgutav;
- külmumine ühes asendis ja muud sümptomid, mis järk-järgult suurenevad.
Fenotiasiini antipsühhootikumid põhjustavad järgmisi kõige sagedasemaid kõrv altoimeid:
- desorientatsioon ruumis;
- allergilised reaktsioonid nahal ja limaskestadel, pigmentatsioon, tundlikkus päikesevalgusele;
- menstrua altsükli ebaregulaarsus;
- galaktorröa (ebanormaalne piimaeritus piimanäärmetest, mis ei ole seotud rinnaga toitmisega);
- näo- ja kaelalihaste spastilised kokkutõmbed;
- impotentsus;
- rindade suurendamine;
- hüpertermia;
- vererõhu langus ja selle kõikumised;
- motoorne rahutus, rahutus;
- tahhükardia;
- uinen;
- sülje- ja seedenäärmete tootmise vähenemine, suukuivuse tunne;
- seedetrakti motoorika kahjustus;
- hemolüütiline aneemia;
- kusepeetus.
Paljud neist ravimitest tekitavad pikaajalisel kasutamisel sõltuvust.
Koostoimed teiste ravimitega
Fenotiasiini derivaatide koosmanustamise piirangud on seotud nähtustega, mis põhjustavad üleannustamist jakõrvalmõjud. Neid ei soovitata kombineerida järgmiste ainetega:
- alkohol (suurenenud rahustavad omadused);
- ravimid, mis alandavad vererõhku hüpertensiooni korral, beetablokaatorid (ortostaatilise hüpotensiooni teke);
- "Bromokriptiin" (prolaktiini kontsentratsiooni tõus veres, mis põhjustab hormonaalseid häireid);
- kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid (krambivastased ained, narkootilised valuvaigistid, barbituraadid, unerohud) – raskete depressiivsete seisundite ja muude vaimsete häirete esinemine;
- ravimid hüpertüreoidismi (kilpnäärme ületalitluse) raviks ja liitiumi sisaldavad tooted, kuna see suurendab ekstrapüramidaalsete häirete tõenäosust ja nende raskust;
- antikoagulandid (agranulotsütoosi teke, mis kliiniliselt väljendub sagedaste nakkushaiguste, limaskestade haavandiliste kahjustuste kujul; selle tüsistused on toksiline hepatiit, kopsupõletik, nekrootiline enteropaatia).
Lisateabe saamiseks näidustuste, vastunäidustuste ja kõrv altoimete kohta vaadake nende ravimite juhiseid.
